Neue Waffen gegen Krebs: Wie Immun-Kombinationen und zielgerichtete Therapien das Überleben verbessern

„Wir haben mit den vielen neuen Entwicklungen zu den zielgerichteten Therapien, Immuntherapien und Kombinationstherapien sehr viele gute Behandlungsmöglichkeiten gegen verschiedene Krebsarten an der Hand. Vieles liegt daran, dass wir die Individualität des Tumors besser erkennen und gezielt dagegen vorgehen können. Wichtig ist, dass jeder Tumor, den man vermeiden kann, besser ist als ein Tumor, den man gut behandeln kann. Vorsorge und Prävention sind daher weiterhin ganz zentral“, betont Prof. Dr. Maike de Wit, Leiterin der Vivantes-Kliniken für Hämatologie, Onkologie und Palliativmedizin in Neukölln und Schöneberg in Berlin sowie eine der beiden Kongresspräsidenten der Jahrestagung der Deutschen, Österreichischen und Schweizerischen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie.

Zielgerichtete Therapie: Das Problem in der Zelle an der Gen-Mutation packen

„Zielgerichtete Therapien gehen das Problem in der Zelle an; denn es gibt in diesen Fällen eine identifizierte Mutation, die das Tumorwachstum verursacht. Wir können daher diese Mutation gezielt mithilfe von kleinen Molekülen ansteuern, die wir in die Zelle bringen. Wir schauen uns nicht nur das betroffene Organ wie beispielsweise die Lunge an, sondern auch das umfassende molekulare Profil des Tumors, um etwaige Mutationen identifizieren zu können. EGFR-, KRAS- und ALK-Veränderungen sind beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom die wichtigsten sogenannten „Treibermutationen“ für den Tumor“, erklärt de Wit. „ALK-positive Lungentumoren, die häufig auch Hirnmetastasen auslösen, können wir durch die modernen ALK-Inhibitoren wie Alectinib oder Lorlatinib so gut behandeln, dass wir den Patienten ein sehr langes Überleben ermöglichen“, betont de Wit.

Molekular zielgerichtete Therapie: Durchbruch bei Bauchspeicheldrüsenkrebs

Ein weiterer revolutionärer Durchbruch in der molekulargenetischen Bekämpfung von Krebs ist zuletzt beim Adenokarzinom des Pankreas, der häufigsten Form des Bauchspeicheldrüsenkrebses, gelungen. Hier befinden sich 90 bis 95 % der Krebsmutationen im KRAS-Gen. Diese Mutation hält die Krebszelle dauerhaft in einem Wachstumsmodus und treibt die Tumorentwicklung an. Jahrzehntelang galt der RAS-Signalweg als nicht medikamentös angreifbar, weil das Protein keine offensichtliche Bindungsstelle für Medikamente besitzt. „Jetzt ist aber mit der Entwicklung eines neuen RAS-Inhibitors ein großer Schritt nach vorne gelungen. Der Wirkstoff Daraxonrasib richtet sich gegen verschiedene RAS-Mutationen, wird derzeit intensiv in früheren Therapiesituationen des metastierten Bauchspeicheldrüsenkrebs untersucht und steht hier kurz vor der Zulassung“, so de Wit. Durch das Medikament konnte bereits eine Verdopplung der Überlebensraten erreicht werden. Durch den Wirkstoff kann der Bauchspeicheldrüsen-krebs zwar noch nicht geheilt werden, aber das Überleben enorm verbessert werden.

Prinzip der Immuntherapien – Antigene, die an die Zelle andocken

Im Gegensatz zu zielgerichteten molekularen Therapien, die in der Zelle wirken, ist das Prinzip von Immuntherapien ein anderes. „Mit Immuntherapien können wir die Oberflächenantigene, also Merkmale, die Zellen auf der Oberfläche zeigen, mit Antikörpern angreifen. Diese genetisch hergestellten monoklonalen Antikörper docken sich an der Zelloberfläche an und wirken von dort aus“, erklärt de Wit.

Immun-Kombinationstherapien in einem Medikament

Da monoklonale Antikörper, die außerhalb der Zelle andocken können, auch mit anderen Stoffen beladen werden können, werden sie gerne für Kombinationstherapien herangezogen. Dabei wird, wie bei Antibody-Drug-Konjugaten (ADC), an einen Antikörper ein weiterer Wirkstoff gebunden, der auf die Krebszelle wirken soll. Dieser Wirkstoff kann eine Chemotherapie, eine radioaktive Substanz oder ein anderer Wirkstoff sein. Wichtig ist, dass hier in einem Medikament eine Kombination aus Immuntherapie und einem anderen Wirkstoff verabreicht wird. „Beim Prostatakarzinom ist dieser zweite Wirkstoff beispielsweise ein radioaktives Teilchen, das mit dem Antikörper an das prostataspezifische Membranantigen (PSMA) andockt und damit die Strahlung direkt an die Krebszellen bringt. Auf diese Weise können fokussiert fast ausschließlich die erkrankten Zellen durch die Strahlung abgetötet werden“, betont de Wit.

Immun-Kombinationstherapie mit Checkpoint-Inhibitoren

„Eine andere Art der Immun-Kombinationstherapie ist, wenn eine Immuntherapie wie die Checkpoint-Inhibitoren mit einer weiteren Therapie, wie einer Chemotherapie, gleichzeitig oder zeitversetzt verabreicht wird“, so die Onkologin.

„Vereinfacht kann man sich das so vorstellen, dass die aktiven immunkompetenten T-Zellen eines Menschen immer wieder prüfen, ob die Zellen im Körper gesunde und gewünschte Zellen sind, die zum Leben des Körpers gehören. Bekommen sie auf ihre Anfrage (PD-1-Rezeptor) nicht den erwarteten „Begrüßungscode“ (PD-L1-Rezeptor) retour, greift das Immunsystem diese enttarnten Zellen an“, erklärt de Wit. Die häufig verwendete Checkpoint-Inhibitoren PD-1- und PD-L1-Inhibitoren demaskieren die Tarnung der Tumorzelle (PD-1-Rezeptor) als körpereigene gesunde Zelle.

Die Idee an einer bestimmten Reihenfolge ist, das Immunsystem möglichst effektiv gegen den Tumor zu aktivieren. Die Chemotherapie oder Bestrahlung zerstört Tumorzellen. Dabei werden Tumorantigene freigesetzt, die ein entzündliches – sprich „heißes“ Tumormilieu schaffen. Anschließend kann eine Checkpoint-Inhibition besonders wirksam sein, weil das Immunsystem die Tumorzellen dann besser erkennt

Vorteile der Kombination: schnellere und längere Wirksamkeit

Vorteile der Kombinationstherapie sind, dass die Chemo- oder Strahlentherapie schneller wirkt als die Immuntherapie, darüber hinaus für die Immuntherapie auch ein besonders vorteilhaftes entzündliches Tumormilieu schafft und die Immuntherapie dann dafür sorgt, dass die langfristige Immunantwort des Körpers aufrecht erhalten bleibt. So wird durch den Langzeiteffekt verhindert, dass verbliebene Zellen, die bei der Chemo- oder Strahlentherapie nicht zerstört wurden, überleben und wieder zu wachsen anfangen. Außerdem werden im Zuge der Kombination in der Regel weniger Chemotherapiezyklen benötigt.

Die Duale Checkpoint-Blockade – Kombination aus zwei Immuntherapien

Bei der dualen Checkpoint-Blockade werden bestehende Therapien, wie die Chemo- und Strahlentherapie, nicht nur mit einem Checkpoint-Inhibitor kombiniert, sondern gleich mit zweien. „Häufig kombinieren wir einen CTLA-4-Inhibitor, wie Ipilimumab, mit einem PD-1-Inhibitor wie Nivolumab. Da das Immunsystem mehrere „Bremsen“ besitzt, die verhindern sollen, dass T-Zellen gesundes Gewebe angreifen, lösen wir mit der Kombination von zwei Checkpoint-Inhibitoren auch gleich zwei dieser „Bremsen“, die Tumorzellen nutzen, um sich vor dem Immunsystem zu verstecken. Dadurch können mehr Tumorzellen erkannt und zerstört werden“, betont de Wit. Bei Patienten mit metastasierendem Melanom, bei denen es früher praktisch keine Therapie gab, ermöglicht die duale Checkpoint-Blockade nun, dass sich die Prognose ihrer Lebenszeit von maximal einem Jahr auf mehrere Jahre erheblich gesteigert hat. „Wird bei einer einfachen Immuntherapie mit Ipilimumab ein Gesamtüberleben von 20 Monaten und bei Nivolumab von 36 Monaten erreicht, steigt das Gesamtüberleben durch die Kombination beider Präparate auf 72 Monate. Besonders beeindruckend sind hier auch die Langzeit-Daten, die zeigen, dass 43 % der Patienten mit der Kombinationstherapie nach 10 Jahren noch leben. Vor der Einführung der Checkpoint-Inhibitoren waren es 6 bis 12 Monate“, so de Wit. Auch bei anderen Tumoren wie Nierenzellkarzinomen gibt es ähnliche Effekte.

Trotz möglicher Nebenwirkung von Auto-Immunerkrankungen Erfolg gegen Krebs

Da beim Einsatz von Checkpoint-Inhibitoren auch körpereigene Zellen angegriffen werden können, wenn diese nicht den „Begrüßungscode“ kennen, werden als Nebenwirkung auch durch andere Ursachen – z.B. nach Infektionen – veränderte Zellen angegriffen. Diese autoimmunreaktiven Nebenwirkungen verstärken sich bei der dualen Checkpoint-Blockade. Daher müssen leider 5 bis 10 Prozent der Patienten diese Therapie frühzeitig abbrechen. „Untersuchungen zeigen jedoch, dass im Falle eines Abbruchs der Immuntherapie wegen autoimmuner Nebenwirkungen meistens die Abwehrzellen in Rage gebracht wurden, und daher der Tumor häufig trotzdem lange kontrolliert bleibt. Das ist für die Patienten sehr beruhigend und bestärkt uns darin, weiterhin auf die Checkpoint-Blockaden in einfacher und dualer Form zu setzen“, so de Wit.

Über die IAKW-AG, DGHO, OeGHO, SGMO und SGH

Die IAKW-AG (Internationales Amtssitz- und Konferenzzentrum Wien, Aktiengesellschaft) ist verantwortlich für die Erhaltung des Vienna International Centre (VIC) und den Betrieb des Austria Center Vienna. Das Austria Center Vienna ist mit 21 Sälen, 134 Meetingräumen sowie rund 26.000 m2 Ausstellungsfläche Österreichs größtes Kongresszentrum und gehört zu den Top-Playern im internationalen Kongresswesen. Die Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie (DGHO), der Österreichischen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie (OeGHO), der Schweizerischen Gesellschaft für Medizinische Onkologe (SGMO) und der Schweizerischen Gesellschaft für Hämatologie (SGH) ist der größte Kongress zu Blut- und Krebserkrankungen im deutschsprachigen Raum.

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